CN. Phạm Diệp Vũ Khang – IVF Tâm Anh

1. Giới thiệu

Tiền sản giật (Preeclampsia) là một trong những biến chứng nghiêm trọng trong thai kỳ, đặc trưng bởi tình trạng tăng huyết áp và protein niệu sau tuần thứ 20 của thai kỳ. Bệnh lý này ảnh hưởng đến khoảng 2-8% thai kỳ trên toàn thế giới và là nguyên nhân chính gây tử vong cho sản phụ và thai nhi (1). Mặc dù đã có nhiều nghiên cứu và những phát hiện để hiểu rõ cơ chế bệnh sinh của tiền sản giật, tuy nhiên căn nguyên chính xác vẫn chưa được xác định đầy đủ.
Trong những năm gần đây, các nghiên cứu đã bắt đầu tìm hiểu về các yếu tố từ người cha được cho là có liên quan đến tiền sản giật, đặc biệt là chất lượng tinh trùng. Điều này mở ra một góc nhìn mới, một luận điểm trái ngược so với những quan điểm truyền thống khi cho rằng tiền sản giật chủ yếu là hệ quả của rối loạn chức năng nhau thai và các yếu tố từ mẹ. Đặc biệt trong bối cảnh hỗ trợ sinh sản (HTSS) phát triển mạnh mẻ như hiện nay, nơi mà các kỹ thuật như thụ tinh trong ống nghiệm (In vitro Fertilization - IVF) và tiêm tinh trùng vào bào tương noãn (Intracytoplasmic Sperm Injection - ICSI) được ứng dụng rộng rãi, các yếu tố từ tinh trùng có thể ảnh hưởng đến tiền sản giật cũng cần được xem xét kỹ càng.
Tiền sản giật không chỉ liên quan đến các yếu tố mẹ mà còn có thể liên quan đến chất lượng và đặc điểm di truyền của tinh trùng được sử dụng trong quy trình hỗ trợ sinh sản. Tinh trùng không chỉ đơn thuần là tế bào mang vật chất di truyền từ người cha, mà còn đóng góp nhiều thành phần quan trọng cho quá trình thụ tinh và sự phát triển của phôi.
Hiểu rõ mối liên hệ giữa tinh trùng và tiền sản giật trong bối cảnh HTSS không chỉ mở ra cơ hội để dự đoán nguy cơ tiền sản giật và điều trị hiệu quả hơn, mà còn cung cấp thông tin quý giá cho việc tối ưu hóa quy trình chọn lọc và xử lý tinh trùng trong IVF/ICSI. Bài viết này sẽ tổng quan các bằng chứng hiện có về mối liên hệ này, đồng thời thảo luận về các ý nghĩa lâm sàng và hướng nghiên cứu tương lai về mối liên hệ giữa chất lượng tinh trùng và tiền sản giật trong HTSS.

2. Cơ chế sinh học: Tinh trùng và sự phát triển nhau thai

Nhau thai đóng vai trò rất quan trọng trong việc duy trì một thai kỳ khỏe mạnh bằng cách phát triển và hoạt động bình thường. Tuy nhiên, ở những người phụ nữ bị tiền sản giật, nhau thai phát triển không bình thường ngay từ đầu. Cụ thể, trong quá trình hình thành nhau thai, các tế bào đặc biệt (gọi là tế bào lá nuôi) có nhiệm vụ xâm nhập vào thành tử cung để liên kết với các mạch máu của mẹ. Nhưng ở trường hợp tiền sản giật, quá trình này không diễn ra thuận lợi - các tế bào này không thể xâm nhập sâu vào các động mạch xoắn ốc trong tử cung như bình thường. Kết quả là nhau thai không nhận được đủ máu và dinh dưỡng từ mẹ. Khi bị thiếu hụt như vậy, nhau thai sẽ tiết ra các chất có tính viêm và làm co mạch máu. Chính những chất này gây ra các triệu chứng đặc trưng của tiền sản giật (2).
Bên cạnh đó, tinh trùng cũng đóng vai trò quan trọng trong quá trình phát triển nhau thai thông qua nhiều cơ chế. Đầu tiên, tinh trùng cung cấp vật liệu di truyền từ người cha để hình thành hợp tử, trong đó bao gồm các gen in dấu (Imprinted Genes) cần thiết cho sự phát triển bình thường của nhau thai. Gen IGF2 (Insulin-like Growth Factor 2) là một ví dụ điển hình về gen được in dấu từ cha và đóng vai trò thiết yếu trong sự phát triển nhau thai. Sự biểu hiện bất thường của các gen được in dấu này có thể làm tăng nguy cơ tiền sản giật.
Thứ hai, tinh trùng còn mang các RNA không mã hóa, bao gồm microRNA (miRNA) và RNA dài không mã hóa (lncRNA), có thể điều chỉnh biểu hiện gen trong quá trình phát triển sớm của phôi và nhau thai. Các nghiên cứu gần đây đã chứng minh rằng miRNA từ tinh trùng có thể được truyền từ cha sang con và ảnh hưởng đến sự phát triển của nhau thai (3). Các miRNA này có khả năng điều chỉnh hoạt động của tế bào lá nuôi, bao gồm quá trình tăng sinh, di chuyển và xâm lấn, cũng như quá trình tạo mạch máu (4).
Quá trình xâm lấn của tế bào lá nuôi và khả năng tái tạo các động mạch xoắn tử cung là yếu tố thiết yếu cho sự phát triển bình thường của nhau thai và kết quả thai kỳ thành công (5). Điều này cho thấy rằng không chỉ DNA của cha mẹ, mà cả những yếu tố khác từ tinh trùng cũng có thể ảnh hưởng đến sự phát triển của nhau thai.
Ngoài ra, các thay đổi về thượng di truyền trong tinh trùng, như sự methyl hóa DNA và thay thế histone, cũng có thể ảnh hưởng đến biểu hiện gen trong quá trình phát triển của phôi. Các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng mô hình methyl hóa DNA trong tinh trùng của người cha có thể được truyền cho con cái và ảnh hưởng đến biểu hiện gen trong thai kỳ (6). Đặc biệt, sự methyl hóa bất thường của các gen liên quan đến quá trình phát triển nhau thai trong tinh trùng có thể làm tăng nguy cơ tiền sản giật.

3. Chất lượng tinh trùng và nguy cơ tiền sản giật trong HTSS

Chất lượng tinh trùng đóng vai trò quan trọng không chỉ trong sự thành công của kỹ thuật hỗ trợ sinh sản mà còn ảnh hưởng đến sức khỏe thai kỳ. Các nghiên cứu gần đây đã cung cấp bằng chứng mạnh mẽ về mối liên hệ giữa chất lượng tinh trùng kém và tăng nguy cơ tiền sản giật. Các phân tích tổng hợp với cỡ mẫu lớn cho thấy rằng việc sử dụng kỹ thuật hỗ trợ sinh sản làm tăng 1,71 lần nguy cơ tiền sản giật (7). Đặc biệt, các thai kỳ từ IVF/ICSI có tỷ lệ tiền sản giật cao hơn so với thụ thai tự nhiên (8).
Mức độ tổn thương DNA tinh trùng cao có liên quan đến nguy cơ tiền sản giật cao. Tuy nhiên, mối liên hệ này được có thể thấy rõ ở những chu kỳ IVF hơn là ICSI. Để giải thích cho điều này, có thể do các chuyên viên phôi học đã chọn lọc những tinh trùng có hình thái bình thường để thụ tinh. Sụ lựa chọn chủ động này có thể dẫn đến trứng có thể thụ tinh với tinh trùng ít tổn thương DNA hơn. Trong khi ở nhóm IVF, trứng được ú đồng thời với số lượng lớn tinh trùng, làm tăng nguy cơ tiếp xúc với mức độ cao các loại oxy phản ứng vì mức độ oxy phản ứng tăng theo mức DFI cao. Các tế bào trứng chất lượng tốt có thể có khả năng sửa chữa DNA tốt hơn và do đó làm giảm tác động của sự phân mảnh DNA tinh trùng đối với sự phát triển của phôi và thai (9).
Một nghiên cứu với trên 6330 bệnh nhân cho thấy chỉ số phân mảnh DNA tinh trùng ảnh hưởng đến kết quả thai kỳ và an toàn của con trong kỹ thuật hỗ trợ sinh sản (9). Việc đánh giá chất lượng tinh trùng, đặc biệt là chỉ số phân mảnh DNA, trở thành một yếu tố quan trọng cần xem xét trong quá trình tư vấn và lên phác đồ điều trị cho các cặp vợ chồng sử dụng kỹ thuật hỗ trợ sinh sản. Tuy nhiên, ý nghĩa của DFI đối với kết quả HTSS vẫn cần được nghiên cứu thêm (10).

4. Thời gian tiếp xúc với tinh trùng và sự dung nạp miễn dịch của người mẹ

Mối liên hệ giữa tinh trùng và nguy cơ tiền sản giật còn được xem xét qua khía cạnh dung nạp miễn dịch của người mẹ. Để một thai kỳ khỏe mạnh diễn ra, hệ thống miễn dịch của người mẹ cần chấp nhận sự hiện diện của phôi – một thực thể mang một nửa vật chất di truyền từ người cha. Quá trình này được gọi là dung nạp miễn dịch.
Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng thời gian và mức độ tiếp xúc của người mẹ với tinh trùng trước khi mang thai có thể đóng một vai trò quan trọng trong việc thiết lập sự dung nạp miễn dịch này. Việc tiếp xúc thường xuyên và đủ lâu với các kháng nguyên từ tinh trùng - những chất mà hệ miễn dịch có thể nhận diện được cho là giúp hệ miễn dịch của mẹ có thể làm quen với chúng, làm giảm phản ứng miễn dịch quá mức đối với thai nhi sau này. Cơ chế sinh học của quá trình đáp ứng này là sự phát triển các tế bào điều hòa T (Treg) đặc hiệu với kháng nguyên từ người cha. Các tế bào Treg này đóng vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh đáp ứng miễn dịch của mẹ đối với kháng nguyên của thai nhi, ngăn chặn phản ứng miễn dịch có hại có thể dẫn đến tiền sản giật. Tinh dịch chứa nhiều yếu tố miễn dịch điều hòa, như TGF-β và PGE2, có thể thúc đẩy sự phát triển của tế bào Treg và môi trường miễn dịch trong hệ sinh dục của người mẹ (11).
Khi sự dung nạp miễn dịch không được diễn ra thuận lợi, cơ thể mẹ có thể coi thai nhi là một "vật thể lạ", dẫn đến các phản ứng viêm và rối loạn mạch máu, gây nên các trị chứng liên quan đến tiền sản giật.

5. Ảnh hưởng của các kỹ thuật HTSS lên nguy cơ tiền sản giật

Các kỹ thuật hỗ trợ sinh sản, đặc biệt là IVF/ICSI có thể làm gián đoạn quá trình tiếp xúc tự nhiên giữa hệ miễn dịch của người mẹ và tinh trùng – một yếu tố quan trọng trong việc thiết lập quá trình dung nạp miễn dịch đối với thai nhi. Trong ICSI, sự tiếp xúc giữa tinh trùng và hệ sinh dục nữ gần như không diễn ra, trong khi IVF cũng làm giảm đáng kể mức độ tiếp xúc so với chu kỳ tự nhiên.
Một phân tích tổng hợp năm 2021 cho thấy thai kỳ từ IVF/ICSI có nguy cơ mắc các rối loạn tăng huyết áp, bao gồm tiền sản giật cao hơn so với chu kỳ tự nhiên. Đặc biệt, chuyển phôi đông lạnh và sử dụng trứng hiến có liên quan đến nguy cơ tiền sản giật (12).
Về mặt cơ chế, nguyên nhân chính xác vì sao HTSS làm tăng nguy cơ PE vẫn chưa được xác định rõ. Tuy nhiên, một số giả thuyết đã được nêu ra, bao gồm rối loạn sự hình thành bánh nhau do thay đổi môi trường nội mạc tử cung trong quá trình HTSS, ảnh hưởng đến sự phát triển vùng liên kết của mẹ và thai. Tác động của thượng di truyền và stress oxy hóa liên quan đến các kỹ thuật can thiệp. Ảnh hưởng của tuổi mẹ cao, đa thai, lối sống sinh hoạt – những yếu tố thường gặp ở các bệnh nhân cũng có thể là nguyên nhân gián tiếp làm tăng nguy cơ tiền sản giật (7).

6. Vai trò của các yếu tố tinh dịch khác và vi sinh vật

Ngoài chất lượng tinh trùng, tinh dịch là một phức hợp sinh học chứa nhiều thành phần khác có khả năng tương tác với hệ miễn dịch của người mẹ và ảnh hưởng đến kết quả thai kỳ. Các yếu tố này bao gồm protein, cytokine, yếu tố tăng trưởng và thậm chí cả hệ vi sinh vật của tinh dịch. Sự mất cân bằng hoặc bất thường trong các thành phần này có thể góp phần vào nguy cơ phát triển tiền sản giật.
Tinh dịch không chỉ là môi trường vận chuyển tinh trùng mà còn là một "tín hiệu" quan trọng cho hệ miễn dịch của người mẹ. Nó chứa các phân tử tín hiệu như yếu tố tăng trưởng biến đổi beta (TGF-β) và prostaglandin, được cho là có vai trò điều hòa phản ứng miễn dịch tại đường sinh dục nữ, thúc đẩy quá trình dung nạp miễn dịch cần thiết cho sự làm tổ và phát triển của phôi thai. Sự dung nạp này rất quan trọng để hệ miễn dịch của mẹ không coi thai nhi là "vật thể lạ". Nếu thành phần của tinh dịch bị thay đổi, chẳng hạn do tình trạng viêm nhiễm ở nam giới, điều này có thể dẫn đến phản ứng miễn dịch bất lợi ở mẹ, làm suy yếu dung nạp và tăng nguy cơ biến chứng thai kỳ như tiền sản giật (13).
Bên cạnh vai trò tích cực trong việc kích thích quá trình dung nạp miễn dịch, tinh dịch cũng có thể đóng vai trò tiêu cực trong bệnh sinh tiền sản giật thông qua thành phần vi sinh vật của nó. Tinh dịch không phải là môi trường vô khuẩn, nhiều nghiên cứu đã xác nhận sự hiện diện của hàng trăm loài vi khuẩn trong tinh dịch bình thường, ngay cả ở những người đàn ông không có biểu hiện nhiễm trùng. Những vi khuẩn này có thể bao gồm cả các chủng gây viêm tiềm ẩn như Escherichia coli, Chlamydia trachomatis hoặc Helicobacter pylori. Khi tinh dịch mang vi khuẩn được đưa vào hệ sinh dục nữ trong quá trình thụ tinh – đặc biệt là trong các phương pháp hỗ trợ sinh sản như ICSI hoặc thụ tinh nhân tạo bằng tinh trùng hiến tặng – các vi sinh vật này có thể xâm nhập vào môi trường nội mạc tử cung, nhau thai, hoặc thậm chí vào máu của mẹ (14).
Vi khuẩn và các thành phần cấu trúc của chúng như lipopolysaccharide (LPS) có thể kích hoạt hệ miễn dịch bẩm sinh thông qua các thụ thể đặc biệt là Toll-like receptors (TLRs). Quá trình này dẫn đến sản xuất hàng loạt các cytokine tiền viêm như IL-6, TNF-α và IL-1β gây viêm, làm rối loạn quá trình hình thành mạch máu nhau thai và dẫn đến nhau thai phát triển bất thường – một đặc điểm sinh lý bệnh của tiền sản giật. Bằng chứng dịch tễ học cũng cho thấy những ca mang thai sử dụng tinh trùng hiến tặng có nguy cơ tiền sản giật cao hơn đáng kể. Điều này cho thấy nguy cơ tiềm ẩn của hệ vi sinh vật trong tinh dịch như một yếu tố khởi phát hoặc gây phản ứng viêm dẫn đến tiền sản giật (14).

7. Kết luận và hướng phát triển trong tương lai

Những nghiên cứu hiện tại đã cung cấp bằng chứng thuyết phục rằng tinh trùng và các thành phần trong tinh dịch đóng vai trò quan trọng trong bệnh sinh của tiền sản giật, đặc biệt trong bối cảnh hỗ trợ sinh sản. Mối liên hệ này được thể hiện thông qua nhiều cơ chế, bao gồm các yếu tố di truyền và thượng di truyền, quá trình dung nạp miễn dịch và tương tác giữa tinh dịch với môi trường trong hệ sinh dục của người mẹ. Hiểu biết về mối liên hệ này mang lại những ý nghĩa quan trọng cho việc cải thiện quy trình hỗ trợ sinh và giảm thiểu nguy cơ tiền sản giật.
Trong tương lai, các chiến lược phòng ngừa và quản lý tiền sản giật trong hỗ trợ sinh sản có thể tập trung vào các hướng tiếp cận như cải thiện các kỹ thuật lựa chọn tinh trùng, phát triển và chuẩn hóa các phương pháp chọn lọc tinh trùng dựa trên tính toàn vẹn của DNA và đặc điểm thượng di truyền có thể giúp giảm nguy cơ tiền sản giật. Phát triển các phác đồ để tăng cường quá tình dung nạp miễn dịch với kháng nguyên của người cha trước khi thực hiện thụ tinh trong ống nghiệm. Phát triển các công cụ đánh giá nguy cơ tiền sản giật dựa trên các yếu tố từ cả người mẹ và người cha, bao gồm các thông số tinh trùng và tiền sử sản khoa, có thể giúp cá thể hóa phác đồ hỗ trợ sinh sản và các biện pháp phòng ngừa.
Từ khóa: tiền sản giật, tinh trùng, hỗ trợ sinh sản, IVF.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Rana, S., Lemoine, E., Granger, J. P., & Karumanchi, S. A. (2019). Preeclampsia: pathophysiology, challenges, and perspectives. Circulation research, 124(7), 1094-1112.

2. Burton, G. J., Redman, C. W., Roberts, J. M., & Moffett, A. (2019). Pre-eclampsia: pathophysiology and clinical implications. Bmj, 366.

3. Sharma, U. (2019). Paternal contributions to offspring health: role of sperm small RNAs in intergenerational transmission of epigenetic information. Frontiers in cell and developmental biology, 7, 215.

4. Fu, G., Brkić, J., Hayder, H., & Peng, C. (2013). MicroRNAs in Human Placental Development and Pregnancy Complications. International journal of molecular sciences, 14(3), 5519–5544.

5. Hayder, H., Shan, Y., Chen, Y., O’Brien, J. A., & Peng, C. (2022). Role of microRNAs in trophoblast invasion and spiral artery remodeling: Implications for preeclampsia. Frontiers in Cell and Developmental Biology, 10, 995462.

6. Donkin, I., & Barrès, R. (2018). Sperm epigenetics and influence of environmental factors. Molecular metabolism, 14, 1-11.

7. Almasi-Hashiani, A., Omani-Samani, R., Mohammadi, M., Amini, P., Navid, B., Alizadeh, A., ... & Maroufizadeh, S. (2019). Assisted reproductive technology and the risk of preeclampsia: an updated systematic review and meta-analysis. BMC pregnancy and childbirth, 19, 1-13.

8. Chih, H. J., Elias, F., Gaudet, L., & Velez, M. (2021). Risk of preeclampsia in pregnancies conceived by assisted reproductive technology: a systematic review and meta-analysis of cohort studies. Journal of Obstetrics and Gynaecology Canada, 43(5), 653.

9. Stenqvist, A., Bungum, M., Pinborg, A. B., Bogstad, J., Englund, A. L., Grøndahl, M. L., ... & Giwercman, A. (2025). High sperm deoxyribonucleic acid fragmentation index is associated with an increased risk of preeclampsia following assisted reproduction treatment. Fertility and Sterility, 123(1), 97-104.

10. Li, F., Duan, X., Li, M., & Ma, X. (2024). Sperm DNA fragmentation index affect pregnancy outcomes and offspring safety in assisted reproductive technology. Scientific reports, 14(1), 356.

11. Schjenken, J. E., & Robertson, S. A. (2020). The female response to seminal fluid. Physiological reviews.

12. Chih, H. J., Elias, F. T., Gaudet, L., & Velez, M. P. (2021). Assisted reproductive technology and hypertensive disorders of pregnancy: systematic review and meta-analyses. BMC pregnancy and childbirth, 21, 1-20.

13. Sharkey, D. J., Macpherson, A. M., Tremellen, K. P., Mottershead, D. G., Gilchrist, R. B., & Robertson, S. A. (2012). TGF-β mediates proinflammatory seminal fluid signaling in human cervical epithelial cells. The Journal of Immunology, 189(2), 1024-1035.

14. Kenny, L. C., & Kell, D. B. (2018). Immunological Tolerance, Pregnancy, and Preeclampsia: The Roles of Semen Microbes and the Father. Frontiers in Medicine, 4, 239.

15. Yang, H., Li, G., Jin, H., Guo, Y., & Sun, Y. (2019). The effect of sperm DNA fragmentation index on assisted reproductive technology outcomes and its relationship with semen parameters and lifestyle. Translational andrology and urology, 8(4), 356–365.